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颜学先教授:肝脏肿瘤放射性核素诊疗一体化

来源:国际肝病 日期:2019-08-19 16:56;作者:国际肝病    

  视点丨颜学先教授:肝脏肿瘤放射性核素诊疗一体化
 
  放射性核素诊疗一体化 (radiotheranostics)是指将放射性核素的诊断和治疗结合起来,筛选出具有某种特定生物学行为的患者或疾病类型,并给予相应的放射性核素治疗。
 
  神经内分泌肿瘤(NET)是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤,神经内分泌细胞遍布全身各处,因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位,且患者常出现肝转移, 这也是最重要的致命原因之一。
 
  神经内分泌肿瘤细胞最重要的一个生物学特性是细胞膜上会表达生长抑素受体,体内生长抑素受体包含5个亚型(SSTR1-5),而绝大多数神经内分泌肿瘤都会表达SSTR2。因此,针对SSTR2进行受体显像和治疗神经内分泌肿瘤及其肝转移成为一种可能。
 
  “第十二届全国肝脏疾病临床学术大会、第二届华夏肝脏病学联盟大会、肝脏相关疾病的治疗新进展学习班”召开期间,新加坡中央医院颜学先教授带来了关于神经内分泌肿瘤肝转移核素诊疗一体化方面的精彩报告。《国际肝病》对此进行报道,相关内容整理如下。
 
  神经内分泌肿瘤的核素成像
 
  因为肿瘤细胞表面表达生长抑素受体,神经内分泌肿瘤病灶对68Ga-dotatate有高摄取。Samira M等人[1]的研究显示,与111In-pentetreotide SPECT/CT和CT/MRI扫描相比,68Ga-dotatate PET/CT成像分别在93/131例患者(71.0%)和69/131患者(52.7%)中检测到之前未发现的阳性病变。因此,68Ga-dotatate PET/CT成像在发现整体阳性病变和肝脏病变方面要显著优于111In-Pentetreotide SPECT/CT成像和传统解剖学的CT和/或MRI成像。通过68Ga-dotatate PET/CT成像发现的新病变,使得32.8%患者的临床管理策略发生改变。因此,在临床实践中68Ga-dotatate PET/CT成为神经内分泌肿瘤影像的黄金标准。
 
  PRRT疗法是NET肝转移治疗的“利器”
 
  根据原发神经内分泌肿瘤的不同,46%~93%的患者会出现肝转移(Blonskiet al.2005; Chamberlain et al.2000; Knox et al.2003; Baxet al.1996),虽然在理论上有肝脏原发NET可能,但实践中肝脏所有的NET通常都被认为是转移来源的。其中只有10%~20%的弥漫性肝转移患者为可切除的病变(Proye 2001),这对不可切除患者的治疗提出了挑战。
 
  多肽受体核素治疗方法(PRRT,peptide receptor radionuclide therapy),最初于1992年在荷兰开发,并最终在2018年1月获得了FDA批准。PRRT治疗就是巧妙利用NET细胞表面表达生长抑素受体的这一特征,通过针对这个受体的放射性核素(111In、90Y、177Lu)标记的多肽药物,形成靶向治疗。
 
  2011年Theresa R等人[2]发表在International Journal of Hepatology杂志上的综述文章中提出对于神经内分泌肿瘤的肝转移治疗,PRRT是非手术方法的重要组成之一。2017年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项关于177Lu-dotatate 治疗肠道神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床研究指出,与对照组相比177Lu-dotatate组患者的疾病进展或死亡风险比对照组患者低79%。此外,177Lu-dotatate组患者的死亡风险估计值比对照组低60%(死亡风险比率)。
 
  与其他方法相比,PRRT治疗组患者中位生存期也有显著延长[3]。近年来其他的一些临床研究也显示出PRRT对于NET肝转移瘤的良好治疗效果。新加坡中央医院于2012年3月开展了亚洲首例PRRT治疗,现每年约开展150例。
 
  90Y微球肝脏肿瘤放射性核素治疗(SIRT)
 
  另外一个肝脏肿瘤放射性核素一体化诊疗是使用钇90微球。钇90(90Y)是一种放射性核素,其半衰期为64 h,释放β射线,由于其自身良好的生物学特性,常作为理想的治疗用放射性核素。将载有90Y放射性核素的微球,通过肝动脉注入肿瘤内,实现针对肿瘤的高剂量内照射,同时减小对临近正常组织的损伤。90Y微球栓塞可以为广大中晚期不能手术切除患者或化疗耐药的肝脏肿瘤患者带来获益。
 
  选择性动脉内放射性核素治疗肝脏肿瘤其理论依据有:①肝脏肿瘤是放射敏感的;②肝脏循环是独特的肝脏-动脉和门静脉的双重供应;③肿瘤几乎完全由动脉供应;④90Y微球可以通过动脉靶向抵达肿瘤。
 
  90Y微球的主要适应证有:①不能手术的原发性肝细胞肝癌;②胆管癌;③神经内分泌瘤肝转移;④结直肠癌肝转移;⑤其他原发性恶性肿瘤肝转移(GIST、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、胰腺癌等)。
 
  当患者确定能够进行90Y微球栓塞后,必须先进行99mTc-MAA显像,建立分区模型确定个体适宜的90Y剂量。最近完成的III 期试验SARAH 和SirvsNib显示SIRT与索拉非尼相比虽然患者整体生存期上没有差别,但是SIRT的毒性更小,肝脏局部肿瘤控制更佳。
 
  结语:
 
  因此,对于NET包括其肝转移,68GA-dotatate PET/CT和PRRT联合是优势的诊断治疗方法,应在全球范围内获得推广。对于NET肝脏局限性转移,SIRT/RF/TACE是一线治疗手段,PRRT紧随其后;对于同时有肝外转移或原发肿瘤未切除,PRRT则是首选。对于控制HCC或其他局部肿瘤,SIRT可能优于TAE/TACE。SIRT对比索拉非尼虽未带来生存获益,但有更好的肝脏肿瘤控制和更小毒性。
 
  参考文献:
 
  [1] Sadowski SM, Neychev V, Millo C, Shih J, Nilubol N, Herscovitch P, Pacak K, Marx SJ, Kebebew E: Prospective Study of 68Ga-dotatate Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34(6):588-596.
 
  [2] Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, O'Mahony CA: Treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a comprehensive review. Int J Hepatol 2011, 2011:154541.
 
  [3] Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, Mittra E, Kunz PL, Kulke MH, Jacene H et al: Phase 3 Trial of (177)Lu-dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. The New England journal of medicine 2017, 376(2):125-135.
 
  (来源:《国际肝病》编辑部)

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